Virus Hepatitis B, patogenesis dan perjalanan penyakit

Virus Hepatitis B, patogenesis dan perjalanan penyakit

Infeksi kronik virus hepatitis B (HBV) merupakan masalah yang serius karena penyebarannya di seluruh dunia dan kemungkinan terjadinya gejala sisa, khususnya di wilayah Asia-Pasifik yang prevalensinya tinggi. Di Asia Pasifik, infeksi HBV biasanya terjadi melalui infeksi perinatal atau pada awal masa kanak-kanak, dan penderita dapat juga terinfeksi virus hepatotropik lainnya secara bersamaan.

Pemahaman yang lebih baik di bidang biologi molekuler dan patogenesis HBV telah menemukan covalently closed circular DNA (cccDNA) yang memegang peranan dalam terjadinya infeksi kronik HBV yang menetap. HBV sendiri biasanya tidak sitopatogenik. Infeksi kronik HBV merupakan suatu keadaan dinamis dimana terjadi interaksi antara virus, hepatosit dan sistem imun penjamu(1).

Tersedianya pemeriksaan HBV DNA yang lebih baik dan pemahaman yang lebih baik mengenai genom HBV, siklus replikasi virus dan respon imun pejamu telah merubah pemahaman konsep perjalanan alami penyakit infeksi kronik HBV dari pembagian 2 atau 3 fase di pertengahan tahun
1980an menjadi 4 fase pada saat ini. Keempat fase tersebut adalah:
(i) immune tolerance
(ii) immune clearance,
(iii) inactive HBsAg carrier state
(iv), reactivation of HBV replication/HBe-negative chronic hepatitis B.
Fase immune tolerance ditandai dengan keberadaan HBeAg, kadar HBV DNA
yang tinggi, kadar ALT yang normal dan gambaran histologi hati yang normal atau perubahan minimal. Pada fase ini, yang dapat berlangsung 1 sampai 4 dekade serokonversi spontan atau karena pengobatan sangat jarang terjadi (< 5% / tahun). Fase immune clearance ditandai dengan keberadaan HBeAg, kadar HBV DNA yang tinggi atau berfluktuasi, kadar ALT yang meningkat dan gambaran histologi jaringan hati menunjukkan keradangan yang aktif. Hal penting sebagai outcome dari fase immune clearence adalah terjadinya serokonversi HBeAg menjadi Anti HBeAg.
Fase inactive HBsAg carrier state ditandai dengan HBeAg yang negatif, Anti HBe positif, kadar HBV DNA yang rendah atau tidak terdeteksi (< 100.000 lU/mL), gambaran histologi hati menunjukkan fibrosis hati yang minimal atau hepatitis yang ringan. Lama fase ini tidak dapat dipastikan, dan menunjukkan prognosis yang baik bila cepat dicapai oleh seseorang penderita. Beberapa penderita pada fase ini masih dapat mengalami reaktivasi.
Fase keempat yaitu reactivation of HBV DNA replication /HBeAg negative chronic hepatitis B ditandai dengan HBeAg negatif, Anti HBe positif, kadar HBV DNA yang positif atau dapat dideteksi, kadar ALT yang meningkat serta gambaran histologi hati menunjukkan proses nekro inflamasi yang aktif (2).

Perjalanan penyakit hepatitis B kronik yang HBeAg negatif dengan HBV DNA positif di wilayah Asia-Pasifik masih belum banyak diteliti, namun reaktivasi hepatitis dan progresivitas penyakit memang terjadi. (3) Derajat beratnya penyakit, luas, lama dan frekuensi perubahan lobulus hati selama reaktivasi hepatitis cenderung untuk menentukan hasil akhir penyakit dan pembersihan HBV (2).

Pentingnya kadar serum HBV DNA telah disampaikan pada studi “REVEAL HBV” yang menyatakan bahwa peningkatan kadar serum HBV DNA (>10.000 kopi/mL) adalah prediktor risiko yang penting dan tidak terkait dengan kadar HBeAg, kadar ALT dan sirosis hati terhadap terjadinya

karsionoma hepatoseluler (KHS) (4).

Walaupun penyebaran genotipe HBV berbeda-beda dalam wilayah Asia-Pasifik dan terdapat perbedaan bermakna dalam karakteristik klinik dan virologi (termasuk respons terhadap terapi) antara pasien dengan genotipe yang berbeda (5), namun jelas bahwa dalam setiap kasus, pembersihan virus akan menyebabkan pengurangan atau pencegahan terhadap kerusakan hati dan sangat penting dalam pencegahan progresivitas penyakit.

Sejak Konsensus Tatalaksana Hepatitis B di Indonesia dibuat tahun 2004, maka pada saat ini lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir dan pegylated interferon a 2a telah diterima di banyak negara sebagai obat untuk hepatitis B kronis, dan juga telah dipublikasikan konsensus penatalaksanaan hepatitis B kronik Asia-Pasifik (up date 2005), sehingga diperlukan pula pembaharuan dari konsensus tersebut.

Read More

Tumor Sinus Paranasal Dengan Perluasan Intrakranial dan Metastasis ke Paru

Tumor Sinus Paranasal Dengan Perluasan Intrakranial danMetastasis ke Paru 

Sukri Rahman, M. Abduh Firdaus

 Bagian Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher (THT-KL) Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/ RSUP. Dr. M. Djamil Padang Korespondensi : Sukri Rahman Email : sukrirahman@fk.unand.ac.id Telp: 0751-810900 

Abstrak
Keganasan hidung dan sinus paranasal (sinonasal) merupakan tumor yang jarang ditemukan, hanya merupakan 1% dari seluruh tumor ganas di tubuh dan 3 % dari keganasan di kepala dan leher. Diagnosis secara dini dan pengobatan sampai saat ini masih merupakan tantangan. Pasien dengan tumor sinonasal biasanya datang pada stadium yang sudah lanjut, dan umumnya sudah meluas ke jaringan sekitarnya. Tidak jarang keluhan utama pasien justru akibat perluasan tumor seperti keluhan mata dan kepala dan bahkan gejala akibat metastsis jauh. Prognosis keganasan ini umumnya buruk. Hal ini karena anatomi sinus yang merupakan rongga yang tersembunyi dalam tulang, yang tidak akan dapat dideteksi dengan pemeriksaan fisik biasa dan sering asimptomatik pada stadium dini serta lokasinya yang berhubungan erat dengan struktur vital. Dilaporkan satu kasus tumor sinus paranasal pada seorang lali-laki berusia 52 tahun yang telah mengalami perluasan ke intrakranial dan metastasis ke paru.

Kata kunci: tumor sinonasal, perluasan intrakranial, metastasis paru.

Abstract 
Malignancies of the nasal cavity and paranasal sinuses (sinonasal) are rare, comprising only 1 % of all human malignancies and only 3 % of those arising in the head and neck. Early diagnosis and treatment are still a challenge. A patient with sinonasal tumors usually comes at the advanced stage, and generally has spread to surrounding tissue. Not infrequently the patient's main complaint due to the expansion of the tumors such as eye or head complaints and sometimes even result of distant metastases. It has been associated with a poor prognosis. This is because the anatomy of the sinuses, which is a hidden cavity in the bone, which can not be detected by regular physical examination, tend to be asymptomatic at early stages, and located close anatomic proximity to vital structures. A case of paranasal sinus tumors in a 52-year-old man who has experienced intracranial expansion and pulmonary metastases is reported. 
Keywords: sinonasal tumor, intracranial expansion, pulmonary metastases

Pendahuluan 
Tumor hidung dan sinus paranasal (sinonasal) merupakan tumor yang jarang ditemukan dan sampai saat ini diagnosis secara dini dan pengobatan masih merupakan tantangan. Gejala dan tandanya hampir sama dengan proses inflamasi daerah hidung dan sinus, sehingga pasien biasanya datang sudah dalam stadium lanjut. Keganasan ini juga merupakan tumor yang sulit untuk diobati sehingga prognosisnya sering buruk. Keadaan ini disebabkan lokasi anatomi hidung dan sinus paranasal yang berdekatan dengan strukturstruktur vital seperti dasar tengkorak, otak, mata dan arteri karotis.1,2,3,4,5


Kegansan hidung dan sinus paranasal hanya merupakan 1% dari seluruh tumor ganas di tubuh, dan 3 % dari keganasan di kepala dan leher, sinus maksila merukan tempat tersering (60-80%) diikuti kavum nasi 20-30% dan sinus etmoid ±15%, sedangkan sinus frontal dan sfenoid sangat jarang dijumpai (kurang dari 1%),1,2 dengan perbandingan laki-laki dan perempuan 2:1.2


Data di bagian THT FKUI/RSCM selama 10 tahun, keganasan ini menduduki urutan ke tiga terbanyak setelah karsinoma nasofaring dan limfoma malignum non Hodgkins di kepala leher,2 sedangkan di RS.Dr.M. Djamil belum ada penelitian, namun dari penelusuran rekam medis pasien, selama 6 bulan sejak 1 Januari 2006 bagian THT-KL RS.Dr. M. Djamil telah merawat 10 kasus baru keganasan hidung dan sinus paranasal, selama tahun 2004 dan 2005 merawat 37 kasus baru keganasan hidung dan sinus paranasal.

Beberapa penelitian epidemiologi menunjukkan adanya hubungan antara tingginya insiden keganasan ini dengan terpapar bahan-bahan kimia karsinogen dan serbuk kayu.1,2,6


Epidemiologi dan Etiologi 

Keganasan sinonasal merupakan keganasan yang jarang terjadi, hanya 1% (0,2 - 1%) dari seluruh keganasan di tubuh, dan 3% dari keganasan di kepala dan leher.5 ,7 Keganasan sinonasal lebih sering pada laki-laki dengan perbandingan laki-laki dengan perempuan 2:1. Keganasan ini sering terdiagnosis pada usia 50 sampai 70 tahun.2 , 5


Lebih kurang 60% keganasan ini berasal dari sinus maksila, dikuti kavum nasi 20-30%, sinus etmoid 10-15% dan sinus sfenoid dan sinus frontal 1%. Bila tumor kavum nasi tidak dimasukkan maka, 77% berasal dari sinus maksila, 22% dari sinus etmoid dan 1% dari sfenoid dan frontal. Keganasan ini dengan angka yang tinggi ditemukan di Jepang, China dan India.7

Penyebab pasti belum diketahui, namun kontak dengan debu kayu diketahui merupakan faktor risiko utama yang berhubungan dengan keganasan ini. Mulculnya keganasan biasanya sekitar 40 tahun setelah kontak pertama. Peningkatan risiko keganasan ini juga didapatkan pada pekerja pemurnian nikel dan pabrik pigmen kromat. Disamping itu, dilaporkan bahwa kontak dengan formaldehid, diisoprofil sulfat, dikloroetil sulfide dan merokok juga meningkatkan risiko timbulnya keganasan ini.7

Anatomi 

Sinus paranasal dan rongga hidung berbatasan dengan struktur-struktur vital yang akan terlibat apabila tumor telah meluas. Kavum nasi merupakan saluran nafas yang terletak paling atas dan mukosanya terdiri dari kombinasi epitel kubik dan epitel bertingkat toraks bersilia. Mukosa hidung terdiri dari kelenjar mukus, kelenjar ludah minor, melanosit dan epitel penghidu di bagian superior. Rongga hidung di garis tengah dibagi oleh septum. Batas superior dari kavum nasi adalah sinus etmoid dan bagian inferior berbatasan dengan palatum durum. Dinding lateral rongga hidung juga merupakan dinding medial sinus maksila. Sinus sfenoid berada di superior dan posterior dari rongga hidung.5 ,8 (gambar 1)

Kompleks etmoid terdiri dari 3-18 sel yang berada diantara orbita. Sisi kanan dan sisi kiri dihubungkan oleh fossa kribriformis. Fossa kribriformis merupakan salah satu landmark pada penentuan stadium tumor. Kerusakan fossa ini akan menyebabkan perluasan langsung tumor ke fossa kranial anterior. Lamina papirasea merupakan dinding lateral etmoid, yang membatasinya dengan orbita. Kerusakan dinding ini akan menyebabkan perluasan tumor ke orbita, dan harus menjadi pertimbangan pada saat dilakukan tindakan operasi. Atap etmoid dibentuk oleh fovea etmoidalis, yang merupakan bagian dasar terkorak yang tipis.7

Sinus maksila dibagi menjadi dua bagian oleh garis imajiner yang ditarik dari kantus medial ke angulus mandibula (Öhngren line) menjadi suprastruktur dan infrastruktur. Tumor yang berasal superior dari garis ini berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk karena berdekatan dengan mata, fossa pterigopalatina dan fossa infratemporal, sehingga penyebarannya ke fossa kranial dan organ sekitar lebih mudah.9 (gambar 2).

Keganasan pada sinus sphenoid biasanya unresectable karena letak anatominya yang rumit. Nervus optikus, arteri karotis dan sinus kavernosus sangat dekat dengan sinus ini, bahkan kadangkadang mengalami dehiscent.9

Meskipun tumor di rongga hidung dan sinus paranasal memiliki pertumbuhan lokal yang ekstensif, namun penyebaran melalui aliran limfe dan darah jarang terjadi.9 Tumor yang lanjut dapat meluas ke kelenjar getah bening retrofaring, buccinator, submandibula dan jugular superior. Metastasis jauh paling sering ke paru.10

Stadium 

Penilaian stadium tumor menggunakan klasifikasi AJCC (American Joint Committee on Cancer) edisi ke-6 tahun 2002, yang mengklasifikasikan tumor berdasarkan ukuran tumor primer (T), metastasis kelenjar getah bening regional (N) dan metastasis jauh (M).11

Penentuan tumor primer bersadarkan inspeksi, palpasi dan pemeriksaan neurologi saraf kranial. Pemeriksaan dengan endoskopi dianjurkan. Pemeriksaan pencitraan baik Computed Tomography scan (CT scan) atau Magnetic Resonance Imaging (MRI) diperlukan untuk mendapatkan stadium yang akurat sebelum pengobatan.11

Penilaian pembesaran kelenjar getah bening leher dilakukan dengan palpasi dan pencitraan, sedangkan metastasis jauh ditentukan dengan berbagai pemeriksaan seperti radiologi, kimia darah dan pemeriksaan lain sesuai indikasi.11 Klasifikasi menurut AJCC 2002 sebagai berikut:

Tumor Primer (T) 
TX Tumor primer tidak dapat dinilai
T0 Tidak terdapat tumor primer
Tis Carcinoma in situ

Sinus maksila 
T1 Tumor terbatas pada mukosa sinus maksila, tidak terdapat erosi atau destruksi tulang.
T2 Tumor menyebabkan erosi atau destruksi tulang termasuk perluasan ke palatum durum, dan/ atau meatus medius namun tidak terdapat perluasan ke dinding posterior sinus maksila dan fossa pterigoid.
T3 Tumor telah mengenai tulang dinding posterior sinus maksila, jaringan subkutan, dinding medial atau lantai orbita, fossa pterigoid, sinus etmoid.
T4a Tumor telah mengenai orbita anterior, kulit pipi, pterygoid plates, fossa infratemporal, fossa kribriformis, sinus sfenoid atau sinus frontal.
T4b Tumor telah mengenai apeks orbita, dura, otak, fossa kranial media, saraf kranial selain N. Maksilaris (V2), nasofaring atau clivus

Rongga hidung dan sinus etmoid 
T1 Tumor terbatas pada satu sisi dengan atau tanpa invasi ke tulang.
T2 Tumor telah mengenai dua sisi dengan atau tanpa perluasan ke jaringan sekitar di kompleks nasoetmoid dengan atau tanpa invasi tulang.
T3 Tumor telah meluas ke dinding medial atau lantai orbita, sinus maksila, palatum atau fossa kribriformis. T4a Tumor telah mengenai orbita anterior, kulit hidung atau pipi, perluasan minimal ke fossa kranial anterior, pterygoid plates, sinus sfenoid atau sinus frontal.
T4b Tumor telah mengenai apeks orbita, dura, otak, fossa kranial media, saraf kranial selain N.V2, nasofaring atau clivus.

Metastasis ke kelenjar getah bening regional (N) 
NX Pembesaran kelenjar getah bening (KGB) regional tidak dapat dinilai.
N0 Tidak terdapat pembesaran KGB
N1 Metastasis ke KGB singel ipsilateral dengan diameter terpanjang ≤3 cm.
N2 Metastasis ke KGB singel ipsilateral lebih dari 3 cm tapi tidak lebih dari 6 cm, atau multiple ipsilateral ≤6 cm atau bilateral atau kontralateral ≤6 cm.
N2a Metastasis ke KGB singel ipsilateral lebih dari 3 cm tapi tidak lebih dari 6 cm.
N2b Metastasis ke KGB multipel ipsilateral ≤ 6 cm.
N2c Metastasis ke KGB bilateral atau kontralateral ≤6 cm.
N3 Metastasis ke KGB dengan diameter terpanjang > 6 cm


Metastasis jauh(M)
MX Metastasis jauh tidak dapat ditentukan.
M0 Tidak terdapat metastasis jauh.
M1 Terdapat metastasis jauh.


Stadium tumor
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium I T1 N0 M0
Stadium II T2 N0 M0
Stadium III T3 N0 M0
T1 N1 M0
T2 N1 M0
T3 N1 M0
Stadium IVA T4a N0 M0
T4a N1 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N2 M0
T4a N2 M0
Stadium IVB T4b setiap N M0
Setiap T N3 M0
Stadium IVC Setiap T setiap N M1


Diagnosis 
Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Pemeriksaan nasoendoskopi dan sinuskopi dapat menemukan tumor dalam stadium dini. CT Scan merupakan sarana terbaik dalam melihat perluasan tumor dan destruksi tulang.12 Foto polos paru diperlukan untuk melihat metastasis tumor ke paru. Diagnosis pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan histopatologi. 1,12

Gejala Klinis
Gejala tergantung asal tumor primer dan arah perluasannya, tumor dalam sinus maksila biasanya tanpa gejala. Gejala timbul setelah tumor telah mendestruksi tulang dan meluas ke kavum nasi, rongga mulut, pipi atau orbita.12

Berdasarkan perluasan tumor gejala dapat dikategorikan sebagai :12 1. Gejala nasal, berupa obstruksi hidung unilateral dan rinore, kadang disertai darah atau epistaksis. Desakan pada hidung menyebabkan deformitas. 2. Gejala orbital, perluasan ke arah orbita dapat menimbulkan gejala diplopia, proptosis, oftalmoplegia, gangguan visus dan epifora. Sabharwal KK dkk13 yang mengevaluasi CT scan pasien dengan proptosis, mendapatkan sebagian besar proptosis akibat keganasan. Keganasan pada sinus maksila merupakan penyebab terbanyak di luar tumor mata. 3. Gejala oral, menimbulkan penonjolan atau ulkus di palatum atau di prosesus alveolaris, sering nyeri gigi sebagai gejala awal yang membawa pasien ke dokter 4. Gejala fasial, perluasan tumor ke anterior menimbulkan penonjolan pada pipi, disertai nyeri, anestesia atau parastesia. 5. Gejala intrakranial, perluasan ke intrakranial menyebabkan sakit kepala yang hebat, oftalmoplegi, gangguan visus, kadang dapat timbul liquore serta mengenai saraf-saraf kranial.


Pemeriksaan Fisik 
Pemeriksaan kepala dan leher yang lengkap harus dilakukan. Pemeriksaan dilakukan meliputi daerah sinonasal, mata, saraf kranial dan nasoendoskopi untuk menilai adanya masa tumor. Meskipun tidak patognomonis, kebas atau hipostesia di infraorbita (N.V2) atau supraorbita (N.V3) harus dicurigai adanya perluasan suatu keganasan. Selain itu tanda lain yang dapat ditemukan berupa proptosis, kemosis, gangguan fungsi otot ektraokuler, penonjolan massa di pipi, massa di ginggiva atau ginggivobukal serta kelainan pada gigi atas.1

Meskipun jarang ditemukan, pemeriksaan kelenjar getah bening harus dilakukan. Cantù G dkk14 melaporkan dari 305 kasus tumor ganas sinus etmoid dan 399 kasus tumor ganas sinus maksila mendapatkan pembesaran KGB leher masing-masing 1,6 % dan 8,3%.

Tidak jarang pasien datang dengan keluhan akibat metastasis jauh, sehingga pemeriksaan adanya metastasis jauh diperlukan. Salem L dkk seperti dikutip Smith GA dkk15 mendapatkan metastasis ke paru 2,6% dan metastasis ke tulang 1,94%. New GB seperti dikutip Smith GA dkk15 juga melaporkan bahwa paru merupakan lokasi metastasis jauh yang paling sering. Metastasis jauh juga dapat terjadi ke pleura, hepar, perikardium, ginjal, limpa dan tulang belakang.15

Pemeriksaan Radiologi 

Pemeriksaan radiologi merupakan bagian yang sangat penting pada diagnosis, staging dan follow up keganasan sinonasal. Pemeriksaan CT scan memberikan gambaran yang baik mengenai lokasi dan perluasan tumor, CT scan dapat menentukan adanya erosi atau destruksi tulang. CT scan dengan kontras akan memberikan gambaran perluasan tumor ke organ sekitarnya.5

Di sisi lain MRI, memberikan gambaran yang lebih jelas batas tumor dengan jaringan lunak di sekitarnya. MRI sangat membantu dalam menentukan perluasan tumor ke orbita, dura, otak, arteri karotis dan sinus kavernosus.5

Satu laporan yang membandingkan CT scan dengan MRI, medapatkan bahwa MRI lebih superior untuk menilai perluasan tumor disamping juga dapat membedakan massa tumor dari sekret atau mukosa yang mengalami inflamasi.16

Biopsi 
Apabila lokasi tumor telah dapat diidentifikasi, selanjutnya dibutuhkan pemeriksaan histopatologi jaringan. Biopsi jaringan dilakukan dengan teknik yang paling tidak invasif tetapi mendapatkan jaringan yang cukup representatif untuk diperiksa. Menghindari biopsi terbuka dengan alasan 1) akan menyebabkan gangguan keutuhan struktur anatomi dan batas tumor, 2) kemungkinan sel tumor mengkontaminasi jaringan normal dan 3) menyebabkan lokalisasi tumor dan batas-batas tumor terganggu yang menyulitkan pada saat operasi.5

Pendekatan endoskopi melalui hidung (nasoendoskopi) merupakan teknik yang optimal untuk biopsi tumor sinonasal. Kelebihan teknik ini adalah visualisasi yang lebih baik, morbiditas yang minimal, perubahan pada jaringan tumor dan organ sekitar minimal. Tumor kecil di dinding lateral sinus maksila dapat dicapai dengan melakukan antrostomi meatus medius dan visualisasi dengan endoskop 300 atau 700 , biopsi dilakukan dengan forseps jerapah.5

Apabila tumor terbatas pada kavum nasi, biopsi lokal di poliklinik dapat dilakukan dengan memastikan sebelumnya bahwa tidak ada hubungan dengan cairan serebrospinal dan tidak mengandung vaskularisasi yang banyak. Pada tumor dengan vaskularisasi yang banyak, diperlukan pemeriksaan pencitraan tambahan sebelum dilakukan biopsi.5

Pada kasus tumor sinus maksila yang tidak dapat dicapai melalui hidung, biopsi dilakukan dengan punksi fossa kanina dan dengan bantuan endoskop.5


Histopatologi 
Karsinoma sel skuamosa merupakan gambaran histopatologi yang paling sering pada keganasan sinonasal (lebih dari 80% kasus). Disamping karsinoma sel skuamosa, keganasan sinonasal juga dapat berupa adenokarsinoma, adenoid sistik karsinoma, melanoma maligna, neuroblastoma olfaktori, karsinoma tidak berdiferensiasi dan limfoma serta sarkoma.5 , 7

Penatalaksanan 
Pilihan terapi pada keganasan sinonasal bersifat individual. Ada beberapa hal yang harus dipertimbangkan pada pemilihan terapi yaitu 1) histopatologi tumor, 2) stadium tumor, 3) kemungkinan dapat direseksi secara komplit, 4) keadaan umum pasien, 5) morbiditas yang ditimbulkan dan risiko yang mungkin terjadi, 6) kemungkinan rekonstruksi dan fungsi setelah operasi, 7) keadaan sosioekonomi pasien, 8) kemampuan ahli bedah dan 10) harapan pasien.5

Usaha kuratif hanya memungkinkan pada tumor yang dapat diangkat secara komplit. Pada kasus ini pengobatan dilakukan dengan pengangkatan tumor secara lengkap tanpa terapi tambahan. Namun kasus keganasan sinonasal umumnya datang dengan stadium yang lanjut, sehingga membutuhkan terapi multi modalitas.5

Operasi pengangkatan tumor dan radioterapi masih merupakan modalitas utama. Namun demikian beberapa penulis melaporkan penggunaan kemoterapi dan radiasi memberi manfaat pada keganasan yang lebih lanjut. Terapi paliatif merupakan tujuan utama pada kasus yang sudah mengalami perluasan, unresectable, metastasis jauh dan keadaan fisik yang buruk. Untuk tujuan ini radioterapi dan/ atau kemoterapi merupakan modalitas yang sering digunakan untuk mengurangi morbiditas lokal.5 ,17,18

Berbagai teknik pembedahan dilakukan untuk pengangkatan tumor sinonasal. Jenis operasi yang dilakukan tergantung pada lokasi dan perluasan tumor. Tumor yang berasal dari sinus maksila diangkat dengan maksilektomi. Beberapa jenis maksilektomi dengan terminologi yang beragam telah dilaporkan, namun secara umum dapat dikelompokkan menjadi maksilektomi terbatas, maksilektomi subtotal dan maksilektomi total.5

Maksilektomi terbatas merupakan teknik yang paling sering dilakukan. Maksilektomi terbatas adalah pengangkatan satu dinding dari sinus maksila, biasanya dinding medial atau lantai sinus maksila. Maksilektomi medial salah satu bagian dari teknik ini dilakukan pada tumor yang terbatas pada dinding medial sinus maksila, tumor kavum nasi dan sinus etmoid. Pada teknik ini semua dinding medial sinus maksila, lamina papirasea dan sinus etmoid diangkat.5

Tumor yang lebih luas diangkat dengan maksilektomi subtotal yaitu tindakan mengangkat paling tidak dua dinding sinus maksila termasuk palatum durum. Sedangkan maksilektomi total merupakan tindakan yang jarang dilakukan yaitu pengangkatan semua sinus maksila. Eksenterasi orbita sering dilakukan pada maksilektomi total, yaitu pada 71% kasus.5

Prognosis Prognosis keganasan sinus paranasal pada umumnya kurang baik, karena sebagian besar pasien datang pada stadium lanjut. Sampai beberapa dekade terakhir belum tampak peningkatan yang bermakna terhadap angka bertahan hidup pada seluruh keganasan hidung dan sinus paranasal. Angka bertahan hidup 5 tahun rata-rata untuk seluruh keganasan sinus maksila antara 20-50%, hal yang sama juga berlaku untuk sinus paranasal yang lain.2,5

Popović D dkk18 melaporkan angka bertahan hidup 5 tahun untuk keganasan hidung, sinus maksila dan etmoid berturut-turut 45, 38, dan 13 %.

Terdapatnya metastasis ke KGB dan metastasis jauh merupakan faktor yang memperburuk prognosis pasien.14,19,20


Laporan Kasus 
Seorang pasien laki-laki umur 52 tahun pada tanggal 6 Maret 2006 dikonsulkan dari ruang rawat mata RS. Dr. M. Djamil Padang dengan diagnosis protusio bulbi ec suspek tumor retroorbita dengan diagnosis banding tumor sinus paranasal


Dari anamnesis diketahui bahwa penonjolan mata kanan yang dirasakan sejak 2 bulan yang membawa pasien berobat ke bagian mata. Disamping itu pasien juga mengeluh penglihatan ganda sejak 1 bulan terakhir. Hidung kanan tersumbat sejak 2 bulan, tidak terdapat riwayat keluar darah dari hidung dan mulut. sejak satu bulan sebelumnya pasien sering merasakan nyeri kepala yang berat yang tidak hilang dengan obat nyeri kepala yang dijual bebas. Rasa kebas di pipi kanan sebenarnya sudah dirasakan pasien sejak 3 bulan

Sesak nafas tidak menciut dan tidak dipengaruhi posisi tidur dan batuk-batuk dirasakan terutama sejak 3 bulan terakhir, kadang-kadang disertai batuk berdahak bercampur darah. Suara serak tidak ada, telinga berdenging tidak ada, benjolan di leher tidak ada, gigi kanan atas sering dirasakan nyeri terutama sejak 1 bulan terakhir. Berat badan mengalami penurunan terutama 6 bulan terakhir.

Pasien adalah seorang petani, tidak pernah bekerja pada pekerjaan yang behubungan dengan serbuk kayu, logam atau cat. Pasien merokok sejak remaja lebih kurang satu bungkus perhari dan sudah berhenti sejak 18 tahun yang lalu. Pernah mendapat pengobatan tuberkulosis paru 18 tahun yang lalu dan sudah dinyatakan sembuh, tidak ada riwayat penyakit lain. Dalam keluarga tidak ada riwayat penyakit keganasan.

Pada pemeriksaan didapatkan keadaan umum lemah, kesadaran komposmentis, kooperatif, tidak demam.

Pada pemeriksaan hidung luar, tidak ditemukan deformitas, tidak tampak massa dan tidak terdapat penonjolan di pipi. Pada pemeriksaan rinoskopi anterior dan nasoendoskopi, kavum nasi sempit, tampak pendorongan dinding lateral hidung kanan ke arah septum, sehingga tidak ada celah antara konka dengan septum, tidak tampak massa tumor. Pemeriksaan rinoskopi posterior ditemukan adanya massa tumor pada koana kanan dan dinding lateral hidung kanan. Hidung kiri dalam batas normal. Tidak terdapat penonjolan di palatum dan rongga mulut. Pemeriksaan Telinga dan tenggorok tidak didapatkan kelainan. Tidak terdapat gangguan buka mulut. Tidak terdapat pembesaran kelenjar getah bening leher

Pada pemeriksaan mata didapatkan Visus OD : 6/12, OS : 6/20, terdapat protusio bulbus okuli dekstra, gerak bulbus okuli dekstra terbatas dan terdapat diplopia.

Pada pemeriksaan laboratorium darah didapatkan Hemoglobin 13,4 gr/dl, Leukosit 14500 /mm3 , Trombosit 499000 /mm3 , Hitung Jenis 0/2/4/70/20/4, Ureum 19 mg%, Kreatinin 0,7 mg%, SGOT 18 mg%, SGPT 11 mg%.

Pada pemeriksaan CT scan orbita didapatkan hasil dengan kesan tumor (ganas) sinus maksilaris dektra dengan perluasan dan infiltrasi ke intrakranial. (gambar 3). Pada röntgen toraks postero anterior didapatkan kesan metastase (lympoid type) (gambar 4).

Saat itu ditegakkan diagnosis kerja tumor sinus paranasal dekstra dengan perluasan intrakranial dan metastasis ke paru, direncanakan untuk dilakukan biopsi.

Dilakukan konsultasi dengan bagian Penyakit dalam untuk toleransi tindakan biopsi. Dari konsultasi ini selain diagnosis awal, juga ditemukan adanya bronkopneumonia dupleks dan VES frekuens, serta dianjurkan untuk menunda tindakan sampai keadaan jantung paru baik, pemberian Oksigen 2 liter/menit, Cefotaksim 2x 1 gr IV minimal 10 hari, kordaron 2x200 mg, ambroxol sirup 3 kali 30 mg dan parasetamol bila demam. Konsultasi juga dilakukan dengan bagian paru, dan pasien dirawat bersama bagian mata, paru dan penyakit dalam.

Selama perawatan keadaan umum semakin lemah, sesak nafas bertambah, nyeri kepala semakin berat, demam disertai adanya hemoptisis masif. Pada tanggal 13 Maret 2006 pasien meninggal setelah mengalami hemoptisis masif dan syok. Kontrol dan penatalaksanaan intensif telah dilakukan sejak dua hari sebelumnya.

Diskusi 

Telah dilaporkan satu kasus Tumor sinus paranasal dekstra dengan perluasan intrakranial dan metastasis ke paru pada seorang pasien laki-laki umur 52 tahun yang datang dengan keluhan utama mata kanan menonjol dirasakan sejak 2 bulan sebelum kunjungan ke rumah sakit. Karena alasan ini pasien dirawat pertama kali di bagian mata, dengan diagnosis saat itu kecurigaan tumor retrobulber. Proptosis sering merupakan gejala dari keganasan, selain akibat keganasan di mata, perluasan dari tumor di sinus maksila merupakan merupakan penyebab terbanyak proptosis di luar tumor mata.13

 Sering keluhan utama pasien justru akibat perluasan tumor seperti keluhan mata dan kepala dan bahkan kadang-kadang gejala akibat metastsis jauhlah yang membawa pasien berobat, sedangkan keberadaan tumor sering terabaikan, bahkan oleh petugas kesehatan.2 Ini terjadi karena anatomi sinus yang merupakan rongga yang tersembunyi dalam tulang, yang tidak akan dapat dideteksi dengan pemeriksaan fisik biasa. Keadan ini juga menyebabkan tumor stadium dini akan bersifat asimptomatik. Hal ini juga yang membuat diagnosis ditegakkan setelah tumor mendestruksi struktur sekitarnya.2,3

Setelah dilakukan pemeriksaan CT Scan orbita, tampak massa pada sinus paranasal kanan yang telah meluas ke orbita dan intrakranial. Pasien dengan tumor sinus paranasal biasanya datang berobat pada stadium yang sudah lanjut, dan umumnya sudah meluas ke jaringan sekitarnya. Kedaan ini merupakan faktor penyebab buruknya prognosis keganasan sinonasal. Secara anatomi sinus paranasal merupakan struktur dan rongga yang sangat erat hubungannya dengan struktur vital di sekitarnya seperti otakotis dan arteri kar.2,3

Hidung tersumbat merupakan keluhan yang sering, dan menandakan tumor telah keluar ke kavum nasi atau mendorong dinding medial sinus. Rasa kebas di wajah sudah dirasakan pasien selama tiga bulan. Kebas atau hipostesia di wajah harus dicurigai adanya perluasan suatu keganasan. Selain itu pada pasien ini juga terdapat gangguan visus dan fungsi otot ektraokuler serta nyeri pada gigi atas.1

Keganasan sinus paranasal jarang bermetastsis baik ke kelenjar getah bening maupun metastasis jauh, karena tumor berada pada suatu struktur tulang yang kokoh, kecuali telah mendestruksi organ sekitarnya. Tumor di sinus paranasal juga dapat sebagai metastasis dari tumor primer di tempat lain, meskipun ini jarang, dilaporkan dapat metastasis dari keganasan di ginjal, payudara dan paru.1

paru, yang menyebabkan gejala hemoptisis massif . Salem L dkk seperti dikutip Smith GA dkk melaporkan kejadian metastasis ke paru sebanyak 2,6% dan metastasis ke tulang 1,94% pada keganasan sinonasal. New GB seperti dikutip Smith GA dkk15 juga melaporkan bahwa paru merupakan lokasi metastasis jauh yang paling sering selain juga dapat ke pleura, hepar, perikardium, ginjal, limpa dan tulang belakang.15 metastasis ke paru dapat berupa endotracheal/endobronchial metastases (EEM). Pada kasus adanya EEM sering juga disertai dengan metastasis jauh pada tempat lain, seperti dilaporkan Kiryu T dkk21 yang menemukan 9 dari 16 kasus (56.3%) juga terdapat metastasis jauh ekstra bronkial.

Setiap keganasan hidung dan sinus paranasal harus dilakukan biopsi untuk menegakkan diagnosis definitif. 2,3,6 Dilanjutkan dengan penetuan sadium (staging) tumor. Pada kasus ini biopsi tertunda karena keadaan fisik pasien yang lemah dan penyulit lain yang tidak memungkinkan untuk dilakukan biopsi segera.

Penatalaksanaan tumor tergantung beberapa faktor seperti stadium tumor, histopatologi, lokasi dan perluasan, kedaan umum pasien. Pembedahan dan radioterapi masih merupakan modalitas utama pada keganasan hidung dan sinus paranasal. Sedangkan kemoterapi umumnya digunakan sebagai terapi paliatif.1,2,17

Prognosis keganasan sinus paranasal sampai saat ini masih buruk, karena umumnya pasien datang pada stadium lanjut, sampai beberapa dekade terakhir belum tampak peningkatan yang bermakna terhadap angka bertahan hidup pada seluruh keganasan hidung dan sinus paranasal.2, 14,19,20

Masih dibutuhkan konfirmasi histopatologi tumor dan konfirmasi adanya metastasis paru, meskipun secara klinis sudah jelas terdapat tanda keganasan. Apabila histopatologi menunjukkan suatu keganasan dan lesi di paru sudah dikonfirmasi sebagi metastasis jauh dari tumor, maka kasus ini sudah berada pada stadium IVC, dengan ukuran tumor yang telah meluas ke intrakranial (T4b) dan adanya metastasi jauh ke paru (M1).

Pada pasien ini juga terdapat berbagai penyulit yang memperburuk keadaan diantaranya adanya riwayat tuberkulosis paru, bronkopneumoni, Ventrikular Ekstra Sistole (VES) dan massa tumor yang telah mendestruksi organ sekitarnya dan bahkan sudah sampai ke serebral serta kecurigaan metastasis ke paru yang menyebabkan hemoptisis massif.

Daftar Kepustakaan 
 1 Carrau RL, Myers EN. Neoplasms of the Nose and Paranasal Sinuses. In : Bayley BJ, Calhoun KH, eds. Head and Neck Surgery-Otolaryngology, 3thed, Vol.2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.p.1247-65.

2 Armiyanto. Keganasan Hidung dan Sinus Paranasal. In: THT FKUI. Penanganan Mutakhir Kasus Telinga Hidung Tenggorok. Jakarta: THT FKUI; 2003.p. 60- 78.

3 Domanowski G. Malignant tumors of the Sinuses. Diakses dari : http://www.emedicine.com/ent/topic254.htm, last updated May 30, 2006.

4 Fadil M. Diagnosis Dini Tumor Hidung dan Sinus Paranasal. Dalam : FK UKI. Penatalaksanaan Penyakit Hidung Masa Kini. Jakarta: FK UKI, 2004: 1-5

5 Wong RJ, Kraus DH. Cancer of the nasal cavity and paranasal sinuses. In: Shah JP, Patel SG, eds. Cancer of the Head and Neck. London: BC Decker Inc;2001.p.204-22

6 Shao W. Malignant tumors of the Nasal Cavity. Diakses dari : http://www.emedicine.com/ent/topic252.htm, last updated June 5, 2006

7 Barnes L, Tse LLY, Hunt JL, Gensler MB, Curtin HD, Boffeta P. Tumours of the Nasal cavity and paranasal sinuses: Introduction. In: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D. Patology and Genetics of Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press;2005.p.12-7

8 Schantz S, Harrison LB, Forastiere AA. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses, Nasopharynx, oral cavity and oropharynx. In: Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer: Principles and Practice Oncology, 6th ed. Philadelphia: Lippincott William&Wilkins;2001

9 . Chaboki H, Wanna GB, Westreich R, Kao J, Packer SH. Carcinoma of the Nasal Cavity and Paranasal sinus. In: Genden EM, varvares MA. Head and neck Cancer. New York: Thieme;2008.p.118-36

10 Lund PJ. Distant Metastases from Sinonasal Cancer. ORL 2001;63:212–3.

11 Greene FL, Page DL, Fleming ID. AJCC Cancer Staging Handbook 6th Ed. Springer Verlag;2002.

12 Averdi R, Endang M, Damayanti S. Tumor Hidung dan Sinus Paranasal. Dalam :Efiaty AS, Nurbaiti I. Buku Ajar Ilmu Kesehatan THT Kepala Leher. Jakarta: Balai Penerbitan FKUI; 2003.p.143-5

13 Sabharwal KK, Chouhan AL, Jain S. CT Evaluation Of roptosis. Ind J Radiol Imag 2006 16:4:683-8. 14 Cantù G, Bimbi G, Miceli R, Mariani L, Colombo S. Lymph Node Metastases in Malignant Tumors of the Paranasal Sinuses. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(2):170-7.

15 Smith Ga, Goldberg S. Bone Metastases in Carcinoma of the Maxillary Antrum. S. Afr Med J 1972;46:1676-8.

16 Lloyd GAS, Lund VJ, Phelps PD, Howard DJ. Magnetic resonance imaging in the evaluation of nose and paranasal sinus disease. British J Rad 1987; 6:, 957-68

17 Giri SPG, Reddy EK, Gerner LS, Krishnan L, Smailey SR, Evans RG. Management of advanced Squamous Cell Carcinomas of the Maxillary Sinus. Cancer 1992; 69:657-61.

18 Popović D, Milisavljević D. Malignant tumors of the maxillary sinus. A ten-year experience. Med and Biol 2004;11: 31-4.

19 Le QT, Fu KK, Kaplan M, Terris DJ, Fee WE, Goffinet DR. Treatment of Maxillary Sinus Carcinoma. Cancer 1999;86: 1700–11.

20 Lee CH, Hur DG, Roh HJ, Rha KS, Jin HR, Rhee CS, Min YG. Survival Rates of Sinonasal Squamous Cell Carcinoma With the New AJCC Staging   System. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133:131-4

21 Kiryu T, Hoshi H, Matsui E, Iwata H, Kokubo M Shimokawa K, Kawaguchi S. Endotracheal/Endobronchial Metastases. Chest 2001; 119:768–75.

Read More

Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Nasofaring

Vascular Endothelial Growth Factor pada Karsinoma Nasofaring 

 Farhat 

Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan

Abstrak: Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring. Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena letak nasofaring tersembunyi dan gejala dini yang tidak khas.

Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptor-reseptor berikut telah dievaluasi pada KNF: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi, dan metastase tumor.

Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini. Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%. Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.

Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri.
Kata kunci: VEGF, KNF, overekspresi

Abstract: Nasopharyngeal carcinoma (NPC) is a squamous cell carcinoma that occurs in the epithelial lining of the nasopharynx. NPC is the most common head and neck cancer in Indonesia. Early diagnosis is very important to patient’s prognosis. This is a difficult task because nasopharynx is a difficult area to see and early symtom is not characteristic.

Several molecular targets have been identified in tumour specimens of patient with NPC. Expression or overexpression of the following receptors has been evaluated in NPC: EGFR, cKIT, c-erbB-2 (HER2) and VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF is an angiogenic factor, which contributes to angiogenesis and subsequent growth, invasion and metastasis of tumours. Expression of VEGF in advanced disease was increased with a statistical significance compared with those in early stage disease. Study in China found VEGF positive in 127 specimens of NPC from immunohistochemical analysis. Over expression of VEGF was seen in 67% of NPC cases from a study in India. A study in Singapore found overexpression of VEGF in all of the 42 NPC cases. Due to its central role in tumour angiogenesis, the VEGF/VEGFR pathway has been a major focus of basic research and drug development in the field of oncology. Several studies have shown that combining anti VEGF treatment with chemotherapy or radiation therapy results in greater antitumour effects than either treatment alone.

Keywords: VEGF, NPC, overexpression

PENDAHULUAN
Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor kelenjar atau limfoma.1,2 Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara, dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3 Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000 penduduk.4 Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511 penderita baru KNF.3 Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370 pasien baru onkologi kepala dan leher.5 Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru KNF.6

 Diagnosa dini sangat menentukan prognosis penderita. Hal ini sukar dicapai karena nasofaring tersembunyi di belakang tabir langit-langit dan terletak di bawah dasar tengkorak serta berhubungan dengan banyak daerah penting di dalam tengkorak maupun leher.3 Diagnosis dini yaitu menemukan kasus KNF pada stadium I dan II, dimana belum terjadi metastase regional. Keadaan ini sangat sulit dicapai baik di Indonesia maupun di luar negeri. Dari beberapa penyelidikan di Indonesia dan di luar negeri, kasus dini hanya ditemukan antara 3,8%-13,9%, dibandingkan dengan kasus lanjut (stadium III dan IV) sekitar 88,1%-96,2%.7 Di RSUP HAM periode Juli 2005-Juni 2006 dari 79 penderita KNF seluruhnya berada pada stadium lanjut, tidak dijumpai penderita dengan stadium dini.6

Radioterapi tetap merupakan modalitas terapi primer terhadap KNF.1,8 Penderita dengan stadium I dan II mempunyai angka kesembuhan tinggi dengan pemberian radioterapi saja, dimana prognosa bagi penderita dengan metastase jauh masih buruk. Bagi penderita dengan stadium III dan IV, peran pembedahan terbatas dan pemberian radioterapi yang dikombinasikan dengan kemoterapi telah menjadi standar terapi.9 Akan tetapi, regimen obat kemoterapi yang optimal untuk dikombinasikan dengan radioterapi masih kontroversial. Beberapa studi random telah dilakukan untuk mengevaluasi pemberian kemoterapi neoadjuvan, concurrent dan adjuvan dalam berbagai kombinasi dengan radioterapi.8,9

Kanker yang kecil pada KNF memiliki angka survival yang tinggi dengan pemberian radioterapi dan kemoterapi sekitar 80%-90%. Lesi yang lebih luas tanpa penyebaran ke kelenjar limfe leher sering dapat disembuhkan dengan angka ketahanan hidup 50%-70%. Penderita dengan lesi lanjut, terutama dengan penyebaran ke kelenjar limfe leher, keterlibatan syaraf kranial dan destruksi tulang, sulit dilakukan kontrol lokal dengan radioterapi dengan/tanpa pembedahan dan sering berkembang menjadi metastase jauh. Walau rekurensi biasanya terjadi dalam 5 tahun setelah diagnosis, dapat pula terjadi dengan interval yang lebih lama.10 Beberapa target molekuler telah diidentifikasi dalam spesimen tumor penderita KNF. Ekspresi atau overekspresi reseptorreseptor berikut telah dievaluasi pada KNF: EGFR, cKIT c-erbB-2 (HER-2) dan VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), yang merupakan faktor proangiogenik, yang berperan dalam angiogenesis untuk pertumbuhan tumor, invasi dan metastase tumor.9

Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ baru serta untuk diferensiasi saat embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi reproduksi wanita.11,12 Dalam kondisi patologi, angiogenesis dibutuhkan pada proses pertumbuhan tumor solid dan pada proses metastase.12-14 Tumor membutuhkan angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2 mm3 . 12 Angiogenesis diperlukan untuk suplai oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel tumor ke tempat jauh.14

Angiogenesis merupakan proses yang sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan faktor-faktor antiangiogenik.12,14 VEGF berperan penting dalam angiogenesis tumor. Ekspresi VEGF dalam sel-sel tumor distimulasi oleh hipoksia, onkogen (ras) dan inaktivasi gen supresor tumor (p53) dan oleh berbagai sitokin.12 Aktivasi aksis VEGF/VEGF reseptor (VEGFR) memicu jaringan sinyal multipel yang menghasilkan survival sel endotel, mitogenesis, migrasi, diferensiasi dan permeabilitas vaskular serta mobilisasi sel-sel progenitor endotel dari sumsum tulang ke sirkulasi perifer.14

Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium.12,14 Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini.9 Satu studi di China dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%.15 Penelitian di India didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF.16 Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17

Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi.14 Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/radioterapi sendiri.18

KARSINOMA NASOFARING

Epidemiologi Karsinoma Nasofaring (KNF) adalah tumor ganas yang berasal dari sel epitel yang melapisi nasofaring, tidak termasuk tumor kelenjar atau limfoma.1,2 Di Indonesia KNF merupakan tumor ganas kepala dan leher yang paling banyak ditemukan. Menurut data patologi tahun 1990 KNF menduduki urutan ke-4 dari seluruh keganasan setelah kanker mulut rahim, payudara dan kulit. Prevalensi penderita KNF 4,7 orang per 100.000 penduduk pertahun yang diambil dari data resmi Departemen Kesehatan tahun 1980.3 Penelitian Fachiroh di Yogyakarta menyatakan insiden penderita KNF 3,9 orang per 100.000 penduduk.4 Di Bagian THT FK-UI RSCM selama periode 1988-1992 didapati 511 penderita baru KNF.3 Di RSUP H. Adam Malik Medan pada tahun 1998-2000 ditemukan 130 penderita KNF dari 1370 pasien baru onkologi kepala dan leher.5 Sementara pada periode 1 Juli 2005 – 30 Juni 2006 ditemukan 79 orang penderita baru KNF.6

F.6 Pada daerah Barat (Amerika dan Eropa) kejadian KNF jarang dengan insiden sekitar 0,5/100.000, dengan angka 1-2% dari seluruh kanker kepala dan leher. Di Selatan Cina dan Hongkong penyakit ini endemik dengan angka insiden meningkat hingga 50/100.000. Perbedaan ini berhubungan dengan subtipe patologis, di Amerika Utara terdapat keratinizing squamous cell carcinoma pada 68% kasus, sementara di Timur Jauh lebih 95% merupakan WHO tipe 2-3. Insidensi WHO tipe 3 juga tinggi di Eskimo dan Alaska, dan juga meningkat di Malaysia, Afrika Utara, dan Eropa Selatan.8

Secara umum KNF ditemukan pada populasi yang lebih muda dari kanker kepala dan leher di tempat lain. Pada daerah endemik insiden meningkat sejak usia 20 tahun dan mencapai puncak pada dekade IV dan dekade V. Pada daerah resiko rendah usia terbanyak pada dekade V dan dekade VI tapi masih terdapat insidensi yang signifikan pada usia di bawah 30 tahun, sehingga didapati distribusi usia bimodal, dengan puncak awalnya antara usia 15-25 tahun. KNF lebih sering dijumpai pada pria dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1.  8,19

Gejala dan Tanda

Dari segi penderita gejala dini KNF tidak khas bahkan lebih banyak menyerupai gejala rhinitis atau sinusitis. Keluhan penderita KNF sering meragukan dan baru jelas setelah tumor membesar dan stadium sudah lanjut. Kesulitan ini akibat sulitnya pemeriksan nasofaring.20

Dari sebuah penelitian pada 4768 penderita KNF, gejala yang dikeluhkan pada saat pertama datang adalah benjolan di leher (76%), gangguan hidung (73%), gangguan telinga (62%), sakit kepala (35%), penglihatan ganda (11%), rasa kebas di wajah (8%), penurunan berat badan (7%) dan trismus (3%). Tanda klinis yang ditemukan saat diagnosa ditegakkan adalah pembesaran kelenjar getah bening leher (75%) dan kelainan syaraf kranial (20%). Syaraf kranial yang sering terkena adalah syaraf kranial III, V, VI, dan XII. Bila secara klinis dicurigai menderita KNF dan tumor tidak terlihat pada pemeriksaan endoskopi, harus dilakukan pencitraan dengan potongan lintang (CT Scan atau MRI). Diagnosis pasti KNF ditegakkan melalui biopsi nasofaring yang didukung oleh visualisasi melalui endoskopi atau pencitraan dengan potongan lintang.1

Terapi

Radioterapi masih tetap merupakan modalitas terapi primer untuk KNF dan kelenjar regional yang membesar.1,8 Dosis radiasi perfraksi yang diberikan adalah 200 cGy DT (dosis tumor) diberikan 5 kali seminggu untuk tumor primer maupun kelenjar. Setelah itu radiasi dilanjutkan untuk tumor primer sehingga dosis total adalah 6000-7000 cGy pada tumor. Hanya kelenjar regional yang membesar yang mendapat radiasi sampai 6000 cGy atau lebih. Bila tidak ada perbesaran ini maka radiasi efektif pada kelenjar leher dan supraklavikular cukup sampai 4000 cGy.21

Pemberian kemoterapi pada KNF diindikasikan pada kasus penyebaran ke kelenjar getah bening leher, metastasis jauh dan kasus-kasus residif. Diberikan sebagai kemoterapi neoadjuvan dan concomitan. Regimen kemoterapi neoadjuvan antara lain: cisplatin dan 5-FU, cisplatin dan epirubicin, paclitaxel dan carboplatin, docetaxel dan cisplatin, gemcitabin dan cisplatin.8,22

Pembedahan hanya sedikit berperan dalam penatalaksanaan KNF. Terbatas pada diseksi leher radikal untuk mengontrol kelenjar yang radioresisten dan metastase leher setelah radioterapi, pada pasien tertentu pembedahan penyelamatan dilakukan pada kasus rekurensi di nasofaring.19,23

Angiogenesis
Tumor Angiogenesis adalah pembentukan pembuluh darah baru yang berasal dari pembuluh darah yang telah ada. Angiogenesis sangat dibutuhkan dalam pembentukan organ baru serta untuk diferensiasi saat embriogenesis, penyembuhan luka dan fungsi reproduksi wanita.11,12 Angiogenesis dapat dipicu oleh berbagai kondisi patologis, seperti reumatoid artritis, retinopati diabetik, degenerasi makular, psoriasis dan pertumbuhan serta metastasis tumor.12,24

Tumor membutuhkan angiogenesis untuk tumbuh di atas ukuran 1-2 mm3 . 12 Angiogenesis diperlukan untuk suplai oksigen, nutrien, faktor pertumbuhan dan hormon, enzim proteolitik, mempengaruhi faktor hemostatik yang mengontrol koagulasi dan sistem fibrinolitik, dan penyebaran sel-sel tumor ke tempat jauh.14

Angiogenesis merupakan proses yang sangat kompleks, yang diregulasi secara ketat oleh faktor-faktor proangiogenik (VEGF) dan faktor-faktor antiangiogenik.12,14 Suatu tumor avaskular bergantung pada difusi pasif untuk suplai oksigen dan makanan serta untuk pembuangan produk sisa. Hal ini membatasi ukuran tumor sampai sekitar 2 mm, yang disebut keadaan dorman. Sel-sel tumor yang hipoksik akan memproduksi faktor-faktor pertumbuhan, termasuk VEGF. Tumor juga memproduksi inhibitor endogen angiogenesis, seperti TGF- . Mulanya inhibitor melebihi faktor pertumbuhan dan sel endotel tetap diam. Akan tetapi, saat tumor mampu memproduksi cukup faktor pertumbuhan dan/atau menekan ekspresi inhibitor, akan terjadi ‘angiogenic switch’ menuju proses angiogenesis.24 ‘Angiogenic switch’ merupakan pertanda proses malignansi.14

tanda proses malignansi.14 Model terkini proses angiogenesis tumor menyarankan bahwa proses ini melibatkan tumbuhnya tunas pembuluh dari pembuluh darah yang ada dan menyatunya progenitor endotel menjadi pembuluh vaskular baru. Proses ini meliputi berbagai kejadian yaitu proliferasi, migrasi dan invasi sel-sel endotel, organisasi sel-sel endotel menjadi struktur tubular yang fungsional, maturasi pembuluh, dan regresi pembuluh.14,25 Pada jaringan normal, kestabilan vaskular dipertahankan oleh pengaruh yang dominan dari inhibitor angiogenesis endogen terhadap stimulus angiogenik, sebaliknya angiogenesis tumor diinduksi oleh peningkatan sekresi faktor angiogenik dan/atau penurunan regulasi inhibitor angiogenesis.25

Tahap-Tahap Angiogenesis Tumor Pada permulaan angiogenesis, stimulus angiogenik yang diterima menyebabkan sel endotel kapiler sekitar tumor teraktivasi, kontak yang erat dengan sel sekitar akan menghilang dan mensekresi enzim proteolitik (protease) yang mempunyai efek mendegradasi jaringan ekstraseluler. Target awal protease adalah membran dasar. Setelah terdegradasi, sel endotel akan dapat bergerak melalui gap yang ada pada membran dasar menuju matriks ekstraseluler. Setelah ekstravasasi, sel endotel terus mensekresi enzim proteolitik, yang akan mendegradasi matriks ekstraseluler. Sel endotel terus bergerak menjauhi pembuluh induk menuju tumor, membentuk tunas kecil. Sel endotel akan bertambah dari pembuluh induk hingga tunas memanjang. Awalnya tunas-tunas ini bergerak paralel satu sama lain, akan tetapi pada jarak tertentu dari pembuluh induk, mulai condong menuju tunas lainnya. Hal ini akan membentuk loop tertutup (anastomose), yang akan memungkinkan dimulainya sirkulasi pada pembuluh yang baru. Ini merupakan peristiwa penting dalam pembentukan jaringan vaskular fungsional.24

Dalam fase vascular, pada angiogenesis fisiologis, ketika jaringan target telah tervaskularisasi, ekspresi faktor pertumbuhan angiogenik akan berkurang. Migrasi, proliferasi dan proteolisis sel-sel endotel akan berhenti dan pembuluh darah yang baru terbentuk mengalami proses maturasi. Ikatan yang kuat antar sel distabilkan di endotel dan sel endotel mensekresi protein (laminin, kolagen) untuk membentuk membran dasar. Akhirnya sel-sel penyokong peri endotel (perisit) direkrut dan pembuluh darah baru menjadi bagian sistem vaskular yang stabil. Proses maturasi biasanya tidak terjadi pada angiogenesis tumor, karena masih tetap terdapat daerah hipoksik di dalam tumor yang tetap memproduksi faktor angiogenik. Angiogenesis akan terus berlangsung dan meningkatkan pertumbuhan tumor, yang akan membutuhkan suplai darah baru. Kapiler tumor biasanya tidak matang karena tidak terbentuknya membran dasar. Pembuluh baru akan berbentuk ireguler, rapuh dan berliku-liku.24

Peran VEGF pada Proses Angiogenesis Tumor Keluarga VEGF yang secara genetik berhubungan sebagai faktor pertumbuhan angiogenik dan limfangiogenik terdiri dari 6 glikoprotein yaitu VEGF-A (biasa disebut VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGFE, dan placenta growth factor (PlGF). Ligan VEGF menengahi efek angiogeniknya melalui reseptor yang berbeda. Dua reseptor diidentifikasi pada sel endotel dikenal sebagai reseptor tirosin kinase spesifik VEGFR-1 (fmslike tyrosine kinase1/Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR/Flk-1). Saat ini VEGFR-3 (fms-like tyrosine kinase 4/Flt-4) telah diidentifikasi dan dihubungkan dengan proses limfangiogenesis.14

Vascular Endothelial Growth Factor merupakan golongan faktor angiogenik terbaik. Telah jelas ditemukan bahwa VEGF adalah kekuatan utama di balik angiogenesis tumor dan pembentukan seluruh pembuluh darah. Tiga aktivitas pokok sel endotel dalam angiogenesis yaitu sekresi protease, migrasi dan proliferasi. VEGF mampu memicu ketiga proses tersebut dan bekerja secara spesifik pada sel endotel (VEGFR secara eksklusif terekspresi pada sel endotel). VEGF juga bertindak sebagai faktor bertahan hidup sel endotel dengan menghambat apoptosis.12,24 Fungsi VEGF pada sel endotel yaitu meningkatkan permeabilitas vaskular – 50.000 kali lebih poten dari histamin. VEGF mengaktivasi sel endotel dengan efek perubahan morfologi sel endotel, perubahan cytoskeleton, dan menstimulasi migrasi dan pertumbuhan sel endotel. VEGF bersifat mitogen terhadap sel endotel yang menyebabkan proliferasi sel. VEGF juga menginduksi berbagai enzim dan protein yang penting untuk proses degradasi membran dasar, yang berguna bagi sel endotel untuk migrasi dan invasi yang merupakan tahap penting pada angiogenesis.14

Berbagai mekanisme dapat meregulasi ekspresi VEGF, yang paling penting adalah hipoksia. Studi menunjukkan hypoxia inducible factor-1(HIF-1) adalah mediator utama terhadap respon hipoksia tersebut. Berbagai studi menunjukkan bahwa berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin dapat meregulasi ekspresi faktor angiogenik pada selsel tumor hingga menginduksi angiogenesis secara tidak langsung, seperti EGFR dan HER2, platelet-derived growth factor (PDGFs) dan COX-2. Beberapa onkogen berperan dalam regulasi VEGF, seperti c-src, BCR-ABL, dan ras. Gen supresor tumor p53 berperan penting dalam regulasi VEGF. Perubahan genetik yang terjadi pada p53 akan meningkatkan ekspresi VEGF.12,24

VEGF dan Karsinoma Nasofaring Overekspresi VEGF telah dihubungkan dengan progresivitas tumor dan prognosis buruk dalam berbagai macam tumor, termasuk karsinoma kolorektal, karsinoma lambung, karsinoma pankreas, kanker payudara, kanker paru dan melanoma, acute myeloid leukemia, karsinoma hepar dan kanker ovarium.12,14 Ekspresi VEGF dibandingkan antara sampel jaringan yang diambil dari nasofaring normal, tumor jinak nasofaring dan KNF, dengan nilai ekspresi VEGF 10%, 40% dan 80%. Ekspresi VEGF meningkat pada KNF stadium lanjut dengan perbandingan statistik yang signifikan terhadap KNF stadium dini.9

Satu studi di China untuk meneliti korelasi antara ekspresi VEGF, Flt-1 dan KDR dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF. Dari 127 spesimen KNF dengan pemeriksaan imunohistokimia didapati nilai positif VEGF 66,9%, Flt-1 90,6% dan KDR 88,2%. Didapat kesimpulan bahwa VEGF, Flt-1 dan KDR terkspresi secara luas pada jaringan KNF, dan positif berhubungan dengan gambaran klinis dan prognosis penderita KNF.15 Penelitian di India untuk mengevaluasi korelasi antara ekspresi VEGF, status EBV dan rekurensi pada KNF. Didapati overekspresi VEGF 67% dari 103 penderita KNF. Hasil penelitian mengarah kepada potensi pola ekspresi VEGF sebagai marker tumor untuk diagnosa dini metastase pada KNF dan adanya EBV berkaitan dengan peningkatan regulasi VEGF.16 Penelitian sebelumnya di Singapura dari 42 pasien KNF yang diperiksa secara imunohistokimia dijumpai overekspresi VEGF pada seluruh sampel.17

Terapi Anti-VEGF

Karena peran sentralnya dalam angiogenesis tumor, jalur VEGF/VEGFR telah menjadi fokus utama riset dasar dan pengembangan obat-obatan di bidang onkologi.14 Berbagai strategi untuk anti VEGF telah dikembangkan, termsuk antibodi yang menetralisir VEGF atau VEGFR, hibrida VEGF/VEGFR yang terlarut, inhibitor tirosin kinase terhadap VEGFR, agen yang menghambat sinyal VEGFR.12,14,18 Dari beberapa penelitian telah disimpulkan kombinasi anti VEGF dengan kemoterapi atau radioterapi menghasilkan efek antitumor yang lebih baik daripada pemberian kemoterapi/ radioterapi sendiri. Antibodi anti VEGF bevacizumab (dikombinasi dengan kemoterapi) merupakan agen anti VEGF pertama yang disetujui FDA sebagai lini pertama untuk terapi kanker kolorektal disertai metastase.14,1  

DAFTAR PUSTAKA 1. Wei WI, Sham JST, ‘Nasopharyngeal Carcinoma’, The Lancet, Vol. 365, no.9476, 2005, 2041-54 2. Brennan B, ‘Nasopharyngeal carcinoma’, Orphanet Journal of Rare Diseases, 1:23, 2006, 1-5 3. Roezin A, ‘Deteksi dan Pencegahan Karsinoma Nasofaring’, dalam Pencegahan dan Deteksi Dini Penyakit Kanker, Perhimpunan Onkologi Indonesia, 1995, 274-88 4. Fachiroh J, Schouten T, Hariwiyanto B, ‘Molecular Diversity of Epsteinn Barr Virus IgG and IgA Antibody Responses in Nasopharyngeal Carcinoma: A Comparison of Indonesian, Chinese and European Subject’, The Journal of Infectious Diseases, Vol. 190(1), 2004, 53-62 5. Lutan R, ‘Diagnosis dan Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring’, Dalam Kumpulan Naskah KONAS XIII PERHATI, Bali, 2003, 16.

6. Aliandri, ‘Efek Samping Hematologis Pemberian Kemoterapi Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP H. Adam Malik Medan’, Tesis, 2007. 7. Soetjipto D, ‘Karsinoma Nasofaring, Mungkinkah Melakukan Diagnosis Dini?’ Dalam Kumpulan Naskah Ilmiah PIT Perhati, Bukit Tinggi, 1993, 284-96. 8. Cottrill CP, Nutting CM, ‘Tumours of The Nasopharynx’, dalam Evans PHR, Montgomery PQ, Gullane PJ (Eds) Principles and Practice of Head and Neck Oncology, Martin-Dunitz, UK, 2003, 473-81. 9. Agulnik M, Siu LL, ‘State-of-the-art management of Nasopharyngeal Carcinoma: Current and Future Directions’, Brit J Cancer, 92, 2005, 799- 806 10. Cho WC, ‘Nasopharyngeal Carcinoma: Molecular Biomarker Discovery And Progress’, Molecular Cancer, 6, 2007, 1-9 11. Josko J, dkk, ‘Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its effect on angiogenesis’, Med Sci Monit, 6(5), 2000, 1047-52 12. Rosen LS, ‘Clinical Experience With Angiogenesis Signaling Inhibitors: Focus on Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Blockers’, Cancer Control, Vol. 9, No. 2, 2002, 36-44 13. Medinger M, Drevs J, ‘Receptor Tyrosine Kinases and Anticancer Therapy, Current Parmaceutical Design’, 11, 2005, 1139-49 14. Hicklin DJ, Ellis LM, ‘Role of the Vascular Endothelial Growth Factor Pathway in Tumor Growth and Angiogenesis’, Journal of Clinical Oncology, Vol. 23, No. 5, 2005, 1-12 15. Sha D, He YJ, ‘Expression and clinical significance of VEGF and its receptors Flt- 1 and KDR in nasopharyngeal carcinoma’, Ai Zheng, 25, 2006. 16. Khrisna SM, James S, Balaram P, ‘Expression of VEGF as prognosticator in primary nasopharyngeal cancer and its relation to EBV status’, Virus Res, 115, 2006. 17. Soo R. et al, ‘Overexpression of Cyclooxygenase-2 in Nasopharyngeal Carcinoma and Association With Epidermal Growth Factor Receptor Expression’, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 131, 2005, 147-52 18. Ferrara N. dkk, ‘Discovery and Development of Bevacizumab, an Anti VEGF Antibody for Treating Cancer’, Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 3, 2004, 391-8 19. Chew CT, ‘Nasopharynx (The Post Nasal Space)’ Scott-Brown’s Otolaryngology, vol.5, 6th edition, Butterworth Heinemann, Oxford, 1997, 5/13/1-22. 20. Ahmad A, ‘Diagnosis dan Tindakan Operatif pada Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring, dalam Simposium Perkembangan Multimodalitas Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI, 2002, 1-13 21. Marzaini DS, ‘Perkembangan Radioterapi dalam Penatalaksanaan Kanker Nasofaring, dalam Simposium Perkembangan Multimodalitas Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan Pengobatan Suportif’, Jakarta, FK-UI, 2002, 1-9 22. Zakifman A, Harryanto R, ‘Perkembangan Kemoterapi dalam Penatalaksanaan Kanker Nasofaring’, dalam Simposium Perkembangan Multimodalitas Penatalaksanaan Kanker Nasofaring dan Pengobatan Suportif, Jakarta, FK-UI, 2002, 1-11 23. Wei WI, ‘Nasopharyngeal Cancer’ dalam Bailey BJ, Johnson JT. Head and Neck Surgery Otolaryngology, 4th edition, Lippincot Williams and Wilkins, Philadelphia, 2006, 1657-71 24. Plank MJ, Sleeman BD, ‘Tumour-induced Angiogenesis: A Review, Journal of Theoretical Medicine’, Vol. 5, 2003, 137- 53 25. Detmar M, ‘Tumor Angiogenesis’, Journal of Investigate Dermatology, Vol. 1, No. 1, 2000, 20-3.




sumber : Majalah Kedokteran Nusantara Volume 42 y No. 1 y Maret 2009
 

Read More

Update Diagnosis dan Tatalaksana Karsinoma Nasofaring

Update Diagnosis dan Tatalaksana Karsinoma Nasofaring

Update Diagnosis dan Tatalaksana
Karsinoma Nasofaring

Dr. Sukri Rahman, Sp.THT-KL

Bagian Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher

Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/ RSUP. Dr. M. Djamil Padang

Berdasarkan Registri kanker berbasis rumah sakit di rumah sakit pusat kanker nasional

Dharmais, karsinoma nasofaring (KNF) merupakan keganasan terbanyak pada seluruh

tubuh pada laki-laki pada tahun 2003-2007.1 Keganasan ini juga merupakan tumor ganas

paling sering pada daerah kepala dan leher di Suamtera Barat.1 Lokasinya yang berada di

organ yang tersembunyi di belakang hidung membuat pasien bahkan dokter sering

terlambat untuk mengetahui keberadaannya, yang membuat sebagian besar pasien datang

pada stadium lanjut (stadium III dan IV).Error! Bookmark not defined. Tidak hanya itu,

lokasinya yang berdekatan dengan dasar tengkorak dan saraf-saraf kranial membuat

strategi penatalaksanaannya berbeda dengan keganasan lain di kepala dan leher. Kemajuan

teknologi di bidang radiologi, radioterapi, endoskopi dan pengetahuan biologi sel tumor

telah banyak mempengaruhi diagnosis dan penatalaksanaan tumor ini.

Karsinoma Nasofaring
Nasofaring merupakan bagian paling atas dari faring yang berada di belakang
hidung. Atap nasofaring berhubungan dengan dasar tengkorak yang dibentuk oleh lantai
sinus sfenoid di medial dan fibrokartilago foramen laserum di lateral. Nasofaring
berhubungan dengan telinga tengah melalui tuba eustachius.

Tumor ini merupakan tumor yang jarang di Amerika dan Eropa, namun merupakan
keganasan yang sering pada ras mongoloid, terutama di Cina selatan dan Asia tenggara.
Pada warga cina yang migrasi ke Amerika utara, angka kejadian KNF tetap tinggi,
sekalipun lebih rendah dibandingkan etnis cina yang lahir dan besar di Cina selatan, hal ini
menunjukkan bahwa etnis, genetik dan faktor lingkungan memiliki peran sebagai etiologi,
meskipun peran dari masing-masing faktor bervariasi.1

Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis keganasan yang paling sering pada
daerah ini. World Health Organization (WHO) telah menerbitkan beberpa klasifikasi yaitu
pada tahun 1978, 1991 dan yang terakhir tahun 2005 yang membagi karsinoma sel
skuamosa menjadi basaloid, berkeratin dan tidak berkeratin, selanjutnya karsinoma tidak
berkeratin dibagi menjadi berdiferensiasi dan tidak berdiferensiasi.i Tipe Tidak berkeratin
merupakan tipe yang paling sering di Cina dan Asia tenggara, tipe ini diduga kuat
berhubungan dengan inveksi virus Epstein-Barr (EBV).2



secara umum pasien KNF lebih muda dibandingkan pasien yang menderita tumor
kepala dan leher lainnya. Median umur penderita KNF saat munculnya tumor lebih kurang
50 tahun.

Gejala KNF berhubungan dengan lokasi anatomi tumor primer dan metastasis.
Gejala yang sering muncul dapat dikelompokkan menjadi empat kategori, 1) Gejala
telinga: Gangguan pendengaran, otalgia, otore dan tinitus. Gejala ini muncul karena
gangguan fungsi tuba eustachius akibat tumor yang menutupi muara tuba atau perluasan
tumor ke lateroposterior sehingga mengganggu kerja otot untuk membuka tuba. Jenis
gangguan pendengaran yang timbul biasanya konduktif karena timbulnya otitis media
efusi. 2) Gejala hidung: sumbatan hidung yang progresif, epistaksis, post nasal drip
bercampur darah. 3) Gejala Neurologi/ Saraf: gejala ini berhubungan dengan keterlibatan
saraf-saraf kranial. Kejadian keterlibatan saraf kranial pada KNF sekitar 20%. Apabila
tumor meluas ke superior akan melibatkan saraf III sampai VI, dan apabila perluasan ke
lateral dapat melibatkan saraf kranial IX sampai XII. Saraf kranial yang paling sering
terlibat adalah III, V, VI dan XII. 4) Benjolan yang tidak nyeri di leher. Lebih dari 50%
pasien KNF datang dengan keluhan benjolan di leher. Pembesaran kelenjer getah bening
ini biasanya pada bagian atas leher, sesuai dengan lokasi tumor (ipsilateral), namun tidak
jarang bilateral. Gejala lain dapat berupa gejala umum adanya keganasan seperti penurunan
berat badan dan anoreksia.2,3 Gejala dini KNF sering tidak spesifik dan luput dari
perhatian, pasien sebagian besar datang ketika sudah ada benjolan di leher dan umumnya
stadium lanjut.2

Diagnosis KNF didapatkan dari kecurigaan klinis, pemeriksaan yang teliti,
pemeriksaan endoskopi dan biopsi, CT scan dan MRI. Titer antibodi terhadap EBV dan
deteksi adanya DNA EBV dalam darah juga penting.
Epstein-Barr Virus dan KNF

Virus Epstein-Barr termasuk famili virus herves. Pada sel KNF terdapat salinan
genom EBV dan ekspresi beberapa antigen spesifik EBV. Respon imunologi terhadap
masing-masing antigen EBV ini membantu untuk menentukan tipe penyakit yang
berhubungan dengan EBV, mulai dari penyakit infeksi sampai keganasan.
Pada KNF, kadar IgA sebagai respon terhadap early intracellular antigen (EA) dan
viral capsid antigen (VCA) jauh lebih tinggi dibandingkan populasi normal. IgA anti EA
lebih spesifik, sementara IgA anti VCA lebih sensitif dalam menentukan diagnosis KNF.
Sel tumor memiliki angka turnover yang tinggi dan pada lisis sel terdapat peningkatan
DNA EBV yang dilepas ke darah, DNA EBV yang bebas di sirkulasi ini saat ini dapat
dideteksi dengan polymerase chain reaction (PCR), jumlah salinan yang tinggi
berhubungan dengan stadium lanjut, namun kemampuan untuk deteksi dini rekurensi
lokoregional masih terbatas. Apabila pemeriksaan DNA EBV dilakukan bersama
pemeriksaan IgA anti VCA akan meningkatkan sensitivitas dalam deteksi dini KNF.6
Jumlah salinan dari DNA EBV di darah pasien KNF meningkat selama fase awal
pemberian radioterapi, hal ini menandakan meningkatnya DNA virus yang dilepas ke
sirkulasi setelah kematian sel akibat radiasi.

Pengukuran jumlah DNA EBV sebelum dan sesudah terapi juga merupakan faktor
prediksi hasil terapi. Satu penelitian melaporkan pasien dengan DNA EBV post terapi
lebih dari 500 copy/ml memiliki kemungkinan yang lebih besar untuk terjadi kekambuhan
dan kematian.7

Pemeriksaan Endoskopi
Pemeriksaan nasoendoskopi akan memberikan informasi tentang keterlibatan
mukosa dan perluasan tumor serta membantu saat biopsi. Namun pemeriksaan endoskopi
tidak dapat menetukan peluasan tumor ke arah dalam dan keterlibatan dasar tengkorak.
Pemeriksaan endoskopi dapat dilakukan dengan anestesi lokal baik dengan endoskop kaku
atau serat optik (flexible).3

Pencitraan pada KNF
Pemeriksaan klinis termasuk endoskopi tidak dapat memberikan gambaran
perluasan tumor ke arah dalam dan dasar tengkorak. Untuk tujuan ini pencitraan sangat
bermanfaat.

Kemajuan teknologi radiologi telah menyebabkan perubahan yang sangat
signifikan pada penatalksanaan tumor secara umum, termasuk KNF baik dalam diagnosis,
evaluasi dan terapi. Pencitraan Cross-sectional dapat memperlihatkan secara jelas
perluasan tumor primer dan metastasis regional. Kemajuan pencitraan ini telah
memperbaiki dan keakuratan penentuan stadium dan membantu perencanaan radioterapi
yang lebih tepat.3

Magnetic Resonance Imaging (MRI)
MRI lebih baik dibandingkan CT Scan dalam memperlihatkan baik bagian superfisial
maupun dalam jaringan lunak nasofaring, serta membedakan antara massa tumor dengan
jaringan normal. MRI dapat memperlihatkan infiltrasi tumor ke otot-otot dan sinus
cavernosus. Pemeriksaan ini juga penting dalam menentukan adanya perluasan ke
parafaring dan pembesaran kelenjar getah bening. Namun, MRI mempunyai keterbatasan
dalam menilai perluasan yang melibatkan tulang.3,6

Computed Tomography (CT Scan)
CT scan penting untuk mengevaluasi adanya erosi tulang oleh tumor, disamping juga dapat
menilai perluasan tumor ke parafaring, perluasan perineural melalui foramen ovale.6

Positron Emission Tomography (PET Scan)
Baik MRI maupun CT Scan tidak sensitif dalam mendeteksi adanya tumor residu dan
rekuren setelah radiasi atau kemoterapi. PET scan lebih sensitif untuk mendeteksi pada
keadaan ini.6

Penentuan Stadium KNF (Staging)
Secara umum stadium tumor saat didiagnosis merupakan faktor utama penentu
prognosis serta merupakan elemen yang sangat penting dalam menetukan terapi
berdasarkan pengalaman sebelumnya dan hasil dari terapi pasien dengan stadium yang
sama sebelumnya.2 Penentuan stadium secara akurat juga penting untuk mengevaluasi
hasil dari pengobatan. KNF distaging dengan sistem TNM UICC/AJCC edisi ke-7 tahun
2010. Pada edisi ini terdapat perubahan pada T, diamana ketika tumor primer meluas ke
orofaring atau kavum nasal masih tetap T1, yang sebelumnya dikategorikan T2a.

Terapi KNF

Radioterapi
Radioterapi merupakan modalitas utama pada penatalaksanaan KNF yang masih
terbatas lokoregional, karena tumor ini bersifat radiosensitif. Kemajuan yang sangat
penting pada radioterpi adalah IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy). Teknologi
ini memungkinkan pemberian dosis radiasi konformal terhadap target melalui optimalisasi
intensitas beberrapa beam. Kelebihan dari IMRT ini diantaranya memiliki kemampuan
untuk memberikan radioterapi conformal pada target yang tidak beraturan (irrigular). Ini
sangat bermanfaat pada tumor yang berada disekitar struktur vital seperti batang otak dan
medula spinalis. Teknik ini sudah dilaporkan dapat meningkatkan kontrol tumor dan juga
menurunkan risiko komplikasi.3

Kombinasi Kemoradiasi
Kemoradiasi konkuren saat ini menjadi terapi pilihan pada KNF lokoregional yang
advanced. Sebagian besar penelitian kemoterapi pada KNF menggunakan Cisplatin-based.
Berdasarkan waktu pemberian kemoterapi terhadap radioterapi dibedkan menjadi
Induction/ Neoadjuvan (sebelum), concurrent (selama radiasi) dan adjuvan (setelah
radioterapi).

Brachytherapy
Brachyterapy efektif dan digunakan hanya pada tumor yang dangkal di nasofaring
dan tanpa invasi ke tulang.

Nasofaringektomi
Nasofaringektomi diindikasikan pad tumor persisten atau rekuren yang terlalu besar
untuk brakiterapi dan terdapat perluasan ke parafaring.

Terapi Target
Cetuximab merupakan terapi target yang diberikan pada KNF yang mengalami
rekuren atau persisten dengan metastasis jauh.9

Daftar Pustaka
1 Evlina S, Sirait T, Rahayu PS, Shalmont G, Anwar E, Andalusia R, et al. Registri kanker berbasis
rumah sakit di rumah sakit kanker “Dharmais” Pusat kanker nasional 1993-2007. Indonesian J
Cancer 2012;6:181-205
2 Rahman S, Subroto H, Novianti D. Clinical Presentation of Nasopharyngeal Carcinoma in West
Sumatra Indonesia. Proceeding of the 20th International Federation of Otorhinolaryngological
Societies (IFOS) World Congress;2013 June 1-5; Seoul, Korea. 2013.
3 Wei WI, Chua DTT. Pharynx: nasopharynx. In:Watkinson JC, Gilbert RW, eds. Stell and
Maran’s Textbook of Head and Neck Surgery and Oncology, 5th ed. London:Hodder
Aldold;2012.p.588-611
4 Chan JKC, Bray F, McCarron P, Foo W, Lee AWM, Yip T, et al. Nasopharyngeal Carcinoma. In:
Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D, eds. Pathology and Genetic of Head and Neck
Tumours. Lyon: IARC Press;2005.p.85-97
5 Shah JP, Patel SG, Singh B. Jatin Shah’s Head and nec Surgery and Oncology, 4th ed.
Philadelphia:Elsevier;2012
6 Wei Wi, Kwong DLW. Current management strategy of Nasopharyngeal carcinoma. Clin
Experimental Otorhinolaryngol 2010;3:1-12
7 Chan AT, Ma BB, Lo YM, Leung SF, Kwan WH, Hui EP, et al. Phase II study of neoadjuvant
carboplatin and paclitaxel followed by radiotherapy and concurrent cisplatin in patients with
locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: therapeutic monitoring with plasma Epstein-
Barr virus DNA. J Clin Oncol 2004;22:3053-60
8 American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Satging Manual, 7th ed. Chicago:
Springer;2010
9 National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:
Head and Neck Cancers Ver.2.2014;2014

Read More

FLUNARIZIN

FLUNARIZIN

Indikasi
Profi laksis migren. Profi laksis gangguan vestibular seperti pusing, tinitus, vertigo;
kurang konsentrasi dan bingung; gangguan tidur dan memori serta iritabilitas; kram otot,
parestesia, ekstremitas dingin, gangguan tropik.
Kontra Indikasi
Depresi, parkinsonisme, terapi dengan penyekat beta.
Peringatan dan Perhatian
Kehamilan, menyusui, hipotensi, dapat mempengaruhi kemampuan mengemudi atau
mengoperasikan mesin.
Dosis
Terapi profi laksis migren, gangguan vestibular, gangguan sirkulasi perifer dan serebral,
Dewasa < 65 tahun: awal 10 mg/hari saat malam hari, > 65 tahun: 5 mg/hari. Maksimum
10 mg/hari.



Efek Samping
Mengantuk dan lelah, peningkatan berat badan selama profi laksis migren. Depresi, gejala
ekstrapiramidal terutama pada orang tua. Jarang terjadi gangguan pencernaan, insomnia,
ruam kulit.
Interaksi Obat
Alkohol, hipnotik, trankuilizer. Dengan kontrasepsi oral dapat menyebabkan galaktore.
Sediaan
Tab 5 mg; 10 mg.


GOLONGAN VASODILATOR

Read More

RIVASTIGMIN

RIVASTIGMIN

Indikasi
Demensia ringan hingga berat pada penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.

Kontra Indikasi
Hipersensitivitas terhadap rivastigmin, turunan karbamat lainnya, atau bahan tambahan
lainnya.

Peringatan dan Perhatian
Sindroma sick sinus, ulserasi saluran cerna, obstruksi saluran kemih.

Dosis
Oral: Awal 1,5 mg 2 kali/hari, dapat ditingkatkan perlahan. Bila terapi terhenti selama lebih
beberapa hari, dimulai kembali 1,5 mg 2 kali/hari, ditingkatkan bila perlu. Maksimal 6 mg
2 kali/hari.
Pelekat transdermal: Awal: pelekat transdermal-5 1 kali/hari, kemudian ditingkatkan
ke pelekat transdermal-10 setelah minimal 4 minggu terapi. Pemeliharaan: pelekat
transdermal-10.

Efek Samping
Lelah, astenia, sakit kepala, gangguan saluran cerna.

Interaksi Obat
Hati-hati penggunaan bersama kolinomimetik, antikolinergik, relaksan otot jenis
suksinilkolin selama anestesi.

Sediaan
Pelekat transdermal-5 9 mg; pelekat transdermal-10 18 mg. Kaps 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg,
6 mg. Solusio oral 2 mg/mL dalam btl 120 mL.


OBAT DEMENTIA

Read More

GALANTAMIN HBR

GALANTAMIN HBR
Indikasi
Dementia tipe Alzheimer ringan hingga berat.
Kontra Indikasi
Disfungsi hati dan ginjal berat. Hipersensitivitas terhadap galantamin hidrobromida.
Peringatan dan Perhatian
Monitor BB pasien. Pasien dengan sindroma sick sinus atau gangguan konduksi kardiak
supraventrikular lainnya. Pasien dengan obstruksi gastrointestinal, asma atau PPOK,
obstruksi keluaran urin.
Dosis
Awal 4 mg 2 kali/hari untuk 4 minggu, kemudian ditingkatkan menjadi 8 mg 2 kali/hari
untuk minimal 4 minggu. Hingga 12 mg 2 kali/hari tergantung respon dan toleransi.
Efek Samping
Mual, muntah, diare, nyeri abdomen, dispepsia, anoreksia, lelah, pusing, sakit kepala,
somnolen dan penurunan BB. Kebingungan, insomnia, rhinitis, ISK.
Interaksi Obat
Digoksin, penyekat beta. Kolinomimetik lain. Ketokonazol, paroksetin, eritromisin,
amitriptilin, fl uoksetin, fl uvoksamin, kuinidin.
Sediaan
Tab 4 mg, 8 mg. Kaps lepas lambat 8 mg, 16 mg.


GOLONGAN OBAT DEMENTIA

Read More